Molnupiravir : futur scandale ou avancée ?

[Source : covid-factuel.fr]

Par ZOLA

Tous les journaux, nationaux et régionaux, saluent une grande avancée dans la lutte contre la covid, après les déclarations de Merck concernant son futur traitement précoce en comprimés. Il réduirait de 50% hospitalisations et décès, sans effets secondaires, mais qui est allé voir ce qui pouvait se cacher derrière cette étude que certains commencent à critiquer ?

Vous verrez qu’il sera rapidement validé par les autorités sanitaires, avec une seule étude financée par le labo qui n’a aucun conflit d’intérêts [on tousse], alors que les mêmes autorités refusent d’autres produits, plus efficaces (75% au lieu de 50%, et surtout plus “safe”), malgré plus de 60 études, provenant de scientifiques non liés financièrement à une autorisation. Il est vrai qu’à plus de 712 dollars le traitement (coût de fabrication 17 dollars), multiplié par des milliards, la dot est plus intéressante qu’un produit qui ne coûte rien et ne rapporte rien. Rappelons que l’»indépendante» EMA est financée à 85% par les redevances des laboratoires sur les AMM accordées. Vous comprendrez aussi mieux pourquoi Merck a lancé en même temps une campagne de dénigrement de l’ivermectine. Ce qui est moins compréhensible est le soutien des autorités sanitaires et de scientifiques dans cette campagne, reprise par toute la presse.

Les virus sont particulièrement difficiles à attaquer avec des médicaments. Ils produisent des copies d’eux-mêmes, en pénétrant et détournant des fonctions cellulaires de l’hôte pour se reproduire. Le problème est de détruire le virus sans endommager les cellules, et quand on y arrive, le résultat n’est pas durable car les virus mutent pour survivre, tout comme les bactéries acquièrent des résistances aux antibiotiques. S’il y a eu quelques avancées thérapeutiques anti virales, on ne les trouve que contre les affections chroniques comme le VIH, l’herpès et l’hépatite C, mais pas pour les affections aigues comme la dengue, le chikungunya ou le virus du Nil occidental, et plus récemment le SARS ou le MERS, voire la grippe tout court, sans traitement depuis des décennies. Le Sars-Cov-2 aura peut-être permis des découvertes comme celle de l’ivermectine, dont le mode d’action empêche les virus de pénétrer dans les cellules, et déjà saluée pour son action contre ces affections aigues sans traitement. Nous en entendrons parler à l’avenir, en mono, bi ou trithérapie, car barrée aujourd’hui pour des raisons financières, elle n’a pas dit son dernier mot. Elle n’a toutefois pas l’exclusivité d’une découverte thérapeutique contre les virus.

Le Molnupiravir serait un antiviral à large spectre. La molécule n’est pas ancienne, elle a 40 ans, et si elle n’a pas percé, ce qu’a fait très rapidement l’ivermectine, c’est en raison de certaines craintes. En effet, du fait de son mode d’action, il fait partie d’une catégorie de produits, les « nucléosides mutagènes », qui n’empêchent pas le virus de se répliquer, mais qui introduisent des erreurs dans l’ARN du virus qui sont ensuite répliquées jusqu’à sa disparition. Le grain de sable qui fait dérailler la machine.

Le Molnupiravir est métabolisé en ribonucléotide triphosphate, qui va se substituer à la cytidine triphopsphate ou à l’uridine triphosphate, comme support de l’enzyme ARN polymérase, ce qui engendre des erreurs dans la copie du brin d’ARN du virus, empêchant sa reproduction.

La crainte est que ce mode d’action présente un risque mutagène. En biologie un mutagène est un agent qui change le génome (l’ADN) d’un organisme, ce qui entraîne des mutations génétiques. Sont classés par exemple comme mutagènes l’Acyclovir, mais aussi la Dépakine et surtout la Thalidomide de sinistre mémoire. 

Notons que la première commercialisation de la Thalidomide (sous le nom de Grippex) était pour la grippe ! Notons également que le laboratoire Ridgeback Biotherapeutics qui a acheté la molécule le 19 mars 2020, et qui le développe actuellement avec Merck qui a racheté les droits, souhaitait le développer au départ également pour la grippe avec moultes subsides du National Institute of Health.

Le Molnupiravir présenterait peu d’effets secondaires (comme le Remdesivir et les vaccins sur les premières études), » mais un doute persiste sur le risque d’éventuels effets mutagènes pour l’homme à moyen ou long terme, voire sur plusieurs générations (risque démontré chez d’autres mammifères) », peut-on lire dans la page Wikipédia. Si le Molnupiravir n’a pas montré de problème dans des études chez le furet, plusieurs autres nucléosides ont été abandonnés par le passé alors qu’ils n’ont pas montré non plus de problème chez l’animal. 

C’est le cas de la Zidovudine (Retrovir), administrée à des femmes enceintes en Espagne de 2000 à 2009, entrainant 6,9% de malformations congénitales (uniquement majeures, en excluant les malformations mineures type angiomes, naevus, kystes ovariens,..). C’est le cas également en 2012 d’un traitement contre l’hépatite C, pour lequel Bristol-Myers Squibb avait déboursé 2,5 milliards, qui en quelques mois s’est montré source de problèmes graves lors de la phase d’essais sur l’homme, ayant conduit à l’abandon.

En 2012, la société Pharmasset Inc. (Gilead) avait abandonné ses études sur le Molnupiravir en raison de la crainte qu’il soit mutagène et n’entraîne des malformations congénitales, en vertu du principe de précaution.

En raison de ce risque, en novembre 2019, plus d’un mois avant que la Chine ne rende publique le début de l’épidémie de COVID-19 à Wuhan l’immunologiste Rick Bright, directeur de la Biomedical Advanced Research and Development Authority avait alerté les autorités contre son utilisation dans les affections virales, des chercheurs avaient déjà étudié de manière intensive le principe actif du molnupiravir, et découvert in vitro et in vivo (chez l’animal) que si cette molécule inhibait effectivement la réplication d’une gamme de virus à ARN (dont la grippe), elle avait des effets mutagènes potentiels très préoccupants sur les organismes colonisés par ces virus. Il dénonçait également des conflits d’intérêts et pressions de l’administration Trump, avec petits arrangements financiers entre amis. Comme il insistait, dénonçant l’injection de fonds publics (300 millions de dollars), il sera démis de ses fonction le 20 avril 2020 suite à son refus de débloquer des fonds pour la société Ridgeback Biotherapeutics, qui en avait déjà obtenu du NIH pour des études contre la grippe. Il sera réhabilité par l’administration Biden, après enquête confirmant ses dires.

Le premier résultat du Molnupiravir sur le Sars-Cov-2, est une étude sur 202 patients, étude menée par le Dr Wendy Painter, épouse de Georges Painter (président de l’Emory Institute for Drug Development), qui a lancé l’aventure avec Wendy Holman , directrice co-fondatrice de Ridgeback Biotherapeutics en 2015, après une carrière dans la finance.

En mars 2021, des chercheurs de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont présenté une étude sur l’ingrédient principal du médicament lors de la même conférence sur les maladies infectieuses où Ridgeback a présenté ses données. Les chercheurs de l’université ont déclaré, sur la base de leurs tests, que l’utilisation du molnupiravir devrait être limitée à ceux susceptibles d’obtenir les plus grands avantages, “en raison des risques à long terme inconnus associés à l’exposition systémique à un mutagène de l’ADN”. Merck a refusé de commenter les recherches de l’UNC.

D’un autre côté, certains scientifiques disent que, parce que le médicament n’est destiné à être utilisé que pendant cinq jours, le risque est limité. Bright a également mis un peu d’eau dans son vin “Toute préoccupation que j’avais à propos d’un groupe universitaire ou d’une petite startup essayant d’aller trop vite, celles-ci ont été atténuées lorsque Merck s’est impliqué”, dit-il, ajoutant qu’il faisait confiance au fabricant de médicaments pour effectuer les bonnes études de sécurité.  Je ne vois pas ce que le changement de propriétaire pourrait changer aux propriétés de la molécule, et si Merck dit avoir étudié à des doses plus élevées et pendant des périodes plus longues que celles qui seraient administrées aux humains, ayant racheté les droits en mai, quel est le recul de ces études ?

S’il ne s’agit que de craintes, liées à des inconvénients avérés concernant des molécules voisines ayant le même mode d’action, la prudence impose un peu de recul, mais le rapport bénéfice/risque et le principe de précaution, ont-ils encore une certaine valeur quand on voit ce qui est fait depuis le début de la crise, où les seuls médicaments proposés sont expérimentaux, sans recul, et achetés avant publications des seuls laboratoires. Dans le même temps, on refuse d’expérimenter des médicaments éprouvés, distribués depuis des décennies à des milliards d’individus, avec des résultats publiés par nombre de scientifiques qui n’ont pas d’intérêts directs à leur distribution.

Enfin, pour sourire une peu : Merck, financé par les autorités américaines, aurait mis en veille des études en cours du Molnupiravir contre l’encéphalite équine vénézuélienne, alors que dans le même temps, les mêmes, Merck et autorités, accusent l’ivermectine d’être un médicament pour les chevaux à ne pas utiliser chez l’homme ! Et devinez qu’est-ce que l’on prescrit ausssi contre l’encéphalite équine vénézuélienne ? Je vous le donne en mille : de l’ivermectine ! Le monde se porterait-il mieux si les vétérinaires remplaçaient les médecins ?

MONEYPIRAVIR

Pour ceux qui veulent aller plus loin, un article très pointu de Nature sur le mode d’action, et qui conclut sur la prudence à adopter face au risque mutagène observé chez les mammifères.

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