Actionner un interrupteur dans la tête

Actionner un interrupteur dans la tête

06/07/2021 (2021-07-06)

[Source anglophone : rockefeller.edu]

[Illustration de Ellen Weinstein]

Grâce à une nouvelle technologie, les scientifiques sont en mesure d’exercer un contrôle sans fil sur les cellules du cerveau des souris en appuyant simplement sur un bouton. La première chose qu’ils ont faite a été de donner faim aux souris.

Par W. Wayt Gibbs

1er avril 2017

[Ndlr : la date de l’article peut bien sûr laisser penser à un poisson d’avril. Cependant, le lien ci-dessous pointe sur une autre page du site de l’Université Rockefeller qui présente notamment :
Jeffrey M. Friedman, M.D., Ph.D.
professeur titulaire de la chaire Marilyn M. Simpson
CHERCHEUR, INSTITUT MÉDICAL HOWARD HUGHES
(Sections) GÉNÉTIQUE ET GÉNOMIQUE | MÉCANISMES DES MALADIES HUMAINES | NEUROSCIENCES ET COMPORTEMENT
Étudie les mécanismes moléculaires qui régulent la prise alimentaire et le poids corporel.]

Préparez vos chapeaux en fibre de verre : le contrôle de l’esprit n’est pas une idée aussi farfelue qu’il n’y paraît. Dans le laboratoire de Jeffrey M. Friedman, cela se produit tout le temps, bien que les sujets soient des souris et non des humains.

Friedman et ses collègues ont démontré qu’ils pouvaient télécommander par radio l’appétit et le métabolisme du glucose chez les souris — une technique sophistiquée permettant de modifier sans fil les neurones du cerveau des animaux. En appuyant sur un interrupteur, ils sont capables de donner faim aux souris ou de supprimer leur appétit, tout en leur permettant de mener une vie normale. Ils utilisent cet outil pour élucider les bases neurologiques de l’alimentation, et il est probable qu’il aura des applications pour l’étude d’autres comportements câblés.

M. Friedman, professeur titulaire de la chaire Marilyn M. Simpson, travaille sur cette technique depuis plusieurs années avec Sarah Stanley, ancienne post-doctorante de son laboratoire, aujourd’hui professeur adjoint à l’école de médecine Icahn de Mount Sinai, et des collaborateurs du Rensselaer Polytechnic Institute. Conscient des limites des méthodes existantes pour déclencher les cellules cérébrales chez les animaux vivants, le groupe a entrepris d’inventer une nouvelle méthode. L’approche idéale, ont-ils pensé, devrait être aussi peu invasive et aussi peu dommageable que possible. Et elle devrait fonctionner rapidement et de manière répétée.

Il existe d’autres moyens d’envoyer des signaux aux neurones, mais chacun a ses limites. Dans la stimulation cérébrale profonde, par exemple, les scientifiques font passer un fil dans le cerveau pour placer une électrode à proximité des cellules cibles. Mais l’implant peut endommager les cellules et les tissus voisins et perturber ainsi le comportement normal. L’optogénétique, qui fonctionne de manière similaire mais utilise des fibres optiques et une impulsion lumineuse plutôt que l’électricité, présente le même problème. Une troisième stratégie, qui consiste à utiliser des médicaments pour activer des cellules génétiquement modifiées introduites dans des souris, est moins invasive, mais les médicaments sont lents à agir et à disparaître.

La solution trouvée par le groupe de Friedman, appelée radiogénétique ou magnétogénétique, permet d’éviter ces problèmes. Grâce à leur méthode, publiée l’année dernière dans Nature, les biologistes peuvent activer ou désactiver les neurones d’un animal vivant à volonté — rapidement, à plusieurs reprises et sans implant — en modifiant les cellules pour les rendre réceptives aux ondes radio ou à un champ magnétique.

« En effet, nous avons créé une illusion perceptive selon laquelle l’animal avait une baisse de glycémie. »

« Nous avons combiné des molécules déjà utilisées dans les cellules à d’autres fins d’une manière qui permet à une force invisible de prendre le contrôle d’un instinct aussi primaire que la faim », explique M. Friedman.

La méthode relie cinq outils biologiques très différents, ce qui peut sembler fantaisiste et alambiqué, comme un bricolage de Rube Goldberg à l’échelle moléculaire. Elle s’appuie sur une protéine fluorescente verte empruntée aux méduses, un anticorps particulier dérivé des chameaux, des sacs spongieux de particules de fer [Ndlr : donc magnétisables] et l’équivalent cellulaire d’une porte fabriquée à partir d’une protéine qui perce la membrane [Ndlr : comme une protéine de type Spike], le tout livré et installé par un virus génétiquement modifié [Ndlr : comme le SRAS-CoV-2]. La télécommande de cet engin est un outil de soudure modifié (bien qu’un aimant acheté dans le commerce fonctionne également).

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Le premier défi des chercheurs était de trouver un élément dans un neurone qui pourrait servir d’antenne pour détecter le signal radio ou le champ magnétique entrant. Le choix logique s’est porté sur la ferritine, une protéine qui stocke le fer dans les cellules sous forme de particules semblables à des ballons d’à peine une douzaine de nanomètres de large. Le fer est essentiel aux cellules, mais il peut aussi être toxique. Il est donc séquestré dans les particules de ferritine jusqu’à ce qu’il soit nécessaire. Chaque particule de ferritine porte en elle des milliers de grains de fer qui s’agitent en réponse à un signal radio, et se déplacent et s’alignent lorsqu’ils sont immergés dans un champ magnétique. Nous avons tous ces particules qui s’agitent à l’intérieur des cellules de notre cerveau, mais ces mouvements n’ont normalement aucun effet sur les neurones.

Friedman et Stanley, avec l’équipement qu’ils utilisent pour envoyer des ondes radio.
Photo par Zachary Veilleux

L’équipe de Friedman a réalisé qu’elle pouvait utiliser un virus génétiquement modifié pour créer des portes dans la membrane externe d’un neurone. S’ils pouvaient ensuite attacher chaque porte à une particule de ferritine, ils ont pensé qu’ils pourraient être en mesure d’agiter suffisamment la ferritine pour ouvrir la porte. La « porte » que nous avons choisie s’appelle TRPV1 », explique Stanley. « Une fois que TRPV1 est activé, les ions calcium et sodium s’écouleraient ensuite dans la cellule et déclencheraient le feu du neurone ». Les morceaux empruntés aux chameaux et aux méduses ont fourni ce dont les scientifiques avaient besoin pour connecter la porte à la ferritine (voir l’encadré Comment équiper un cerveau, plus bas).

Une fois que l’équipe a fait fonctionner le nouveau mécanisme de contrôle, elle l’a mis à l’épreuve. Pour Friedman et Stanley, dont l’objectif est de démêler les causes biologiques de la suralimentation et de l’obésité, la première application était évidente : essayer d’identifier les neurones spécifiques impliqués dans l’appétit. Le groupe a modifié les neurones détecteurs de glucose — des cellules censées surveiller le taux de glycémie dans le cerveau et le maintenir dans une fourchette normale — pour les mettre sous contrôle sans fil. Pour ce faire, ils ont inséré les gènes TRPV1 et de la ferritine dans un virus et — en utilisant une autre astuce génétique — les ont injectés dans les neurones capteurs de glucose. Ils ont ensuite pu manipuler les cellules pour voir si elles sont impliquées, comme on le soupçonne, dans la coordination de l’alimentation et la libération d’hormones, telles que l’insuline et le glucagon, qui permettent de contrôler la glycémie.

Comment équiper un cerveau pour la radiocommande

Des scientifiques ont trouvé un moyen astucieux de contrôler les neurones par radio en combinant des gènes d’humains, de chameaux et de méduses. Ils utilisent un virus modifié pour installer une porte dans la membrane externe de chaque neurone cible, puis ils ouvrent cette porte en utilisant des particules de ferritine qui répondent à de puissants signaux radio. Une fois la porte ouverte, les ions calcium se déversent dans la cellule et déclenchent le feu dans le neurone.

Illustration by Jasu Hu
Illustration par Jasu Hu
  1. Pour installer le système de radiogénétique dans les neurones, les scientifiques ont équipé un adénovirus des différents gènes nécessaires au fonctionnement du système. Ils ont ensuite injecté le virus modifié dans les cellules du cerveau qu’ils voulaient modifier.
  2. L’un des gènes ajoutés produit la TRPV1, une protéine qui aide normalement les cellules à détecter la chaleur et le mouvement. Dans chaque neurone, la protéine TRPV1 (en rose) s’intègre à la membrane externe de la cellule. Comme une porte, elle peut changer de forme pour ouvrir ou fermer un canal ionique. Pour ajouter une poignée à la porte, les chercheurs ont cousu TRPV1 à un « nanocorps » (violet) — une variété d’anticorps exceptionnellement simple que l’on trouve chez les chameaux.
  3. Les particules de ferritine remplies de fer (en vert) servent de capteur au système. Pour leur permettre de s’accrocher à la poignée de porte du nanocorps, les chercheurs ont ajouté un gène pour la GFP, une protéine de méduse qui brille en vert sous la lumière ultraviolette. Le nanocorps et la GFP se collent l’un à l’autre et le système est maintenant connecté. Lorsqu’ils sont exposés à de fortes ondes radio ou à des champs magnétiques, les particules de ferritine s’agitent, le canal ionique s’ouvre et les ions calcium (en rouge) entrent dans la cellule pour l’activer.

Une fois que le virus a eu le temps d’infecter et de transformer les neurones cibles, les chercheurs ont allumé un émetteur radio réglé sur 465 kHz, un peu en dessous de la bande utilisée pour la radio AM.

Les neurones ont répondu. Ils se sont mis à tirer, signalant une pénurie de glucose, même si le taux de glycémie de l’animal était normal. D’autres parties du corps ont réagi comme elles l’auraient fait en cas de baisse réelle de la glycémie : le taux d’insuline a baissé, le foie a commencé à produire davantage de glucose et les animaux ont commencé à manger davantage. « En fait », dit Friedman, « nous avons créé une illusion de perception selon laquelle l’animal avait une faible glycémie alors que les niveaux étaient normaux ».

Inspirés par ces résultats, les chercheurs se sont demandé si le magnétisme, comme les ondes radio, pouvait déclencher l’ouverture des portes cellulaires par la ferritine. Ce fut le cas : Lorsque l’équipe a placé les cages des souris à proximité d’une machine IRM ou qu’elle a fait passer un aimant de terre rare sur les animaux, les neurones sensibles au glucose se sont déclenchés.

Stimuler l’appétit est une chose. Pourraient-ils aussi le supprimer ? Le groupe a modifié le gène TRPV1 pour qu’il laisse passer le chlorure, qui agit pour inhiber les neurones. Lorsqu’ils ont inséré le TRPV1 modifié dans les neurones, l’afflux de chlorure a fait en sorte que les neurones se comportent comme si le sang était surchargé de glucose. La production d’insuline a augmenté chez les animaux et ils ont moins mangé. « Cela semble indiquer clairement que le cerveau, tout comme le pancréas, est impliqué dans la régulation du glucose », déclare Friedman.

Friedman et Stanley espèrent que les biologistes seront en mesure d’utiliser le système de télécommande pour s’attaquer à toute une série de processus neuronaux autres que l’appétit. Et au-delà d’un outil de recherche fondamentale, la méthode pourrait potentiellement conduire à de nouvelles thérapies pour les troubles du cerveau.

Par exemple, on pourrait imaginer l’utiliser pour traiter la maladie de Parkinson ou les tremblements essentiels — des maladies qui sont parfois traitées par stimulation cérébrale profonde, au moyen de fils implantés dans le cerveau des patients et reliés à un bloc-piles logé dans la poitrine. Il serait potentiellement moins invasif d’injecter le virus paralysé au même endroit du cerveau et de le laisser modifier de façon permanente les cellules qui s’y trouvent, pour qu’elles répondent à un contrôle sans fil.

En théorie, il serait également possible de rendre les cellules d’un patient réceptives aux ondes électromagnétiques en les retirant du corps, en leur administrant du TRPV1 et de la ferritine, puis en les remettant en place, explique Friedman. Il s’agirait d’un protocole semblable à ceux actuellement utilisés dans les traitements par cellules souches et dans certaines immunothérapies contre le cancer, dans lesquels les propres cellules des patients sont modifiées et réimplantées dans leur corps.

À ce stade, cependant, l’utilité clinique du système est une question de spéculation. « Nous sommes loin de l’utiliser chez l’homme pour des traitements médicaux », déclare Friedman. « Il y aurait beaucoup à faire avant même de pouvoir le tester ».

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